Ботулінічний токсин типу А відомий як один з найбільш вивчених препаратів для профілактичного лікування різних типів первинних головних болів. Фахівці неврологи цінують його за локальність впливу, можливість введення в будь-яку доступну м'яз, безпеку, добру переносимість лікування і прихильність пацієнтів, які не бажають по ряду причин дотримуватися тривалих медикаментозних курсів.
В останні роки відзначається високий інтерес до проблеми хронічного болю. Через обмежені можливості традиційних медикаментозних методів лікування і високої частоти побічних ефектів використовуваних препаратів, незадоволеності багатьох пацієнтів результатами лікування, часто небажанням регулярно приймати таблетки, з огляду на велику тривалість курсового лікування (до півроку і більше), актуальний пошук нових терапевтичних та хірургічних підходів до лікування хронічного болю.
Одним з принципово нових напрямків серед терапевтичних методів є використання препаратів ботулінічного токсину типу А.
Механізм дії ботулотоксину
Токсин ботулізму - це білок, який є потенційним нейротоксином і виробляється анаеробними бактеріями Clostridium botulinum. У великих дозах ботулотоксин здатний викликати дифузні м'язові паралічі, вегетативні порушення з імовірним летальним результатом, що спостерігається при ботулізмі. Однак токсин, введений у вигляді лікарського препарату в дуже низьких дозах в окремі м'язи або локальні шкірні зони, виявляється унікальним засобом лікування різних рухових і вегетативних розладів, а також корекції мімічних зморшок.
У 2000 році світове неврологічне співтовариство назвало ботулінічний токсин “загадкової молекулою століття”, в зв'язку з ефективним його застосуванням для лікування найрізноманітніших захворювань в останні десятиліття і, ймовірно, одночасно згадуючи про тисячолітню історію боротьби з ним.
Відомо 8 серологічнихпідтипів ботулінічного токсину (А, В, С1, С2, D, E, F, G).
Викликати ботулізм у людини можуть серотипи А, В, Е, F і G, але найсильнішим є токсин типу А. Тому ботулінічний токсин типу А (БТА) - перший і найбільш широко використовуваний в клінічній практиці серотип.
Основна точка докладання БТА - пресинаптические термінали холінергічну синапсів, в тому числі нервово-м'язових. У зоні ін'єкцій токсин блокує вивільнення ацетилхоліну з пресинаптичних терминалей аксона шляхом розщеплення сінаптосомальних транспортних білків (тип А блокує SNAP-25) і викликає дозозалежну локальну м'язову релаксацію.
Процес пресинаптического розщеплення транспортних білків ботулотоксином є незворотнім і займає в середньому 30-60 хвилин, а миорелаксация настає через кілька днів. Через 1-2 місяці після ін'єкції починають відростати нові термінали від блокованих аксонів і утворюються нові функціонально активні синапси (спраутинг), також поступово відновлюється вихідний синапс. Цим пояснюється оборотність лікувального ефекту ін'єкцій БТА через 2-6 місяців. Повне закінчення ефекту виникає при відновленні нервово-м'язової передачі і припинення спраутінга.
Застосування ботулотоксину при болю
Локальність впливу БТА, можливість введення в будь-яку доступну м'яз, добра переносимість лікування, безпеку, відсутність системних побічних ефектів і велика тривалість дії, доведені на основі строгих наукових досліджень, визначають терапевтичну цінність ботулотоксину.
Сьогодні відомо понад 100 потенційних показань для терапевтичного застосування БТА.
Опубліковані сотні наукових статей і посібників, присвячених клінічного використання ботулотоксину, в основному при лікуванні захворювань і станів з підвищеним тонусом або спазмом скелетних і гладких м'язів. Найбільш вивчено застосування БТА при фокальних дистоніях, спастичності, ДЦП, гіпергідроз, гіперфункціонального мімічних зморшках.
Хоча БТА спочатку використовувався для захворювань, що виявляються підвищеним м'язовим тонусом, його аналгетичний ефект був відзначений вже давно. У багатьох пацієнтів аналгетичний ефект з'являється раніше і триває довше, ніж вплив на м'язову гіперактивність. Зменшення болю може спостерігатися і при відсутності миорелаксирующего ефекту.
Дослідження останніх років показали ефективність БТА при різних больових синдромах, включаючи різні види первинних головних болів, біль в спині, болі при “хлистових” травмах, міофасциальних больових синдромах, миогенной дисфункції скронево-нижньощелепного суглоба, хронічних болях в великих суглобах (внутрішньосуглобове введення БТА), при синдромі локальної алопеції з цефалгией (cephalalgic alopecia areata), вторинних головних болях при цервікальної і краніальної дистоніях, тригемінальної трансплантації органів і кісткового невралгіях, хронічної лицьовій болю при гіперактивності жувальних м'язів, хронічних тазових болях у жінок при спазмі м'язів тазового дна і ін. Природа аналгетического дії БТА при больових синдромах осту ється не до кінця зрозумілою.
Обговорюються такі механізми дії БТА
1) Ослаблення тривалого м'язового скорочення м'язів в зоні ін'єкцій БТА призводить до декомпресії аферентних закінчень м'язових ноцицепторов (больових рецепторів) і кровоносних судин м'язів; знижується вивільнення різних речовин, що призводять до сенситизації м'язових ноцицепторов. В результаті відбувається усунення м'язових тригерів нападів болю - локальних хворобливих м'язових ділянок, «працюють» як постійні або потенційні тригери нападів. Цей механізм дуже важливий, особливо для такого поширеного хронічного захворювання як мігрень, оскільки постійна надлишкова импульсация від перікраніальних м'язів (м'язовий стрес) сьогодні вважається одним з провокуючих чинників нападів головного болю, нарівні з відомими сенсорними стимулами (шум, світло, запахи).
2) Зниження (нормалізація) активності м'язових веретен при усуненні надмірного м'язового скорочення і, як непряме наслідок, зниження болю. При цьому зміна активності супраспінальних проекцій аферентів м'язових веретен призводить до зміни активності чутливих систем на рівні ЦНС. Цей механізм обговорюється як прояв нейропластичности ЦНС у відповідь на «пошкодження» аферентного входу.
3) Ретроградний транспорт БТА і / або його метаболітів в ЦНС. В експериментах на тваринах моделях показана модуляція вивільнення метіонін-енкефалінів-подібних речовин в стриатуме, субстанції Р і енкефалінів в спинному мозку і ядрах шва (in vitro) і глютамат (in vivo).
4) Придушення вивільнення не тільки ацетилхоліну, але і інших нейротрансмітерів, таких як CGRP, субстанція Р, що дозволяє модулювати сенсорний аферентних потік.
5) Придушення нейрогенного запалення - важливого чинника патогенезу больових синдромів.
Таким чином, локальне введення ботулотоксину типу А призводить до тривалої миорелаксации, розривається патологічна ланцюг- “м'язовий спазм-біль-спазм”. При розслабленні м'язи припиняється активація периферичних ноцицепторов і, відповідно, імпульсація по больових С-волокнам і Ad-волокнам, що призводить до зниження гіперзбудливості периферичних ноцицептивних нейронів в тригемінальному ганглії або спінальних гангліях, таким чином впливаючи на периферичну сенситизацию.
При миорелаксации також знижується аферентних потік від м'язових веретен по неболевих чутливим Аb-волокнам. Таке зменшення аферентного потоку по больових і неболевих чутливих волокнах призводить до зниження збудливості нейронів ядра трійчастого нерва (головні і лицьові болі) або задніх рогів спинного мозку і ядер тонкого і клиновидного пучків довгастого мозку (соматичні больові синдроми), таким чином впливаючи на центральну сенситизацию. Тобто в результаті Сверхдлительного миорелаксации БТА опосередковано впливає на стан периферичних і центральних ноцицептивних систем.
Головні болі
Головні болі є однією з найбільш частих причин звернення за медичною допомогою. Перше питання, яке необхідно вирішити лікаря: чи є головний біль первинної, вторинної (симптоматичної) або має змішаний характер?
Тільки у 8% пацієнтів причиною головного болю є важкі органічні захворювання, часто небезпечні для життя: пухлина, аневризма, черепно-мозкова травма, інфекція та інші.
У переважній більшості випадків пацієнти страждають від первинних головних болів - захворювань, які пов'язані зі структурними ураженнями або системними захворюваннями нервової системи, основним клінічним проявом яких є головний біль (ГБ). Відповідно до Міжнародної класифікації головних болів 2004 року до них відносяться мігрень, головний біль напруження, кластерний головний біль та інші тригемінальні вегетативні (автономні) цефалгії, а також інші рідкісні первинні головні болі. Найбільш поширеними формами первинних ГБ є мігрень і головний біль напруги (ГБН).
Історія застосування БТА для лікування головного болю починається з естетичної медицини. У 1992 році пластичний хірург William Binder вперше звернув увагу на регрес головних болів у пацієнтів, яким вводився БТА c метою корекції мімічних зморшок. Це був старт нового напряму в терапевтичному використанні БТА - лікування головного болю. Для медицини такий випадок є унікальним, коли спочатку”неврологічний” препарат, який згодом став популярним як високоефективний засіб естетичної медицини, “повернувся” в неврологію з новими показаннями для його застосування.
Для лікування головного болю препарати ботулотоксину типу А зазвичай вводять в m. Procerus, білатерально в mm. Frontalis, Corrugator supercilii, Temporalis, Occipitalis і рідше mm. Trapezius, Splenius capitis, Sternocleido¬mastoideus.
Використовують дві методики:
- “фіксованих точок”;
- “слідуючи за болем” ( «Follow the pain»), коли вибір точок для ін'єкцій залежить від локалізації болю або м'язової напруги.
Іноді використовують комбінацію методик. Вибір методики залежить від скарг пацієнта і даних лікарського огляду. Методика “фіксованих точок” частіше застосовується при мігрені, а методика “слідуючи за болем”»- при головних болях напруги і хронічної мігрені, обидва підходи використовуються при змішаних головних болях.
Препарати БТА розлучаються стерильним фізіологічним розчином за стандартною методикою. Приготований розчин вводять шприцом з голкою діаметром 0,3 см. Для ін'єкцій в область обличчя, голови і шиї краще користуватися шприцами з незнімними голками. Загальна доза БТА завжди визначається індивідуально і залежить від типу головного болю, тяжкості симптомів, розмірів тіла, розмірів областей ін'єкцій (область голови або голови і шиї). Сумарна доза на одну процедуру для одного пацієнта варіює від 1/3 до 2 флаконів препарату.
За останні 13 років були виконані 57 клінічних досліджень, з них 28 рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень ефективності БТА при різних формах головного болю напруги і мігрені, в яких взяли участь більше 7500 пацієнтів. Таким чином, БТА є одним з найбільш вивчених препаратів для профілактичного лікування різних типів первинних головних болів.
БТА при мігрені
Мігрень - одне з найвідоміших неврологічних захворювань, зустрічається в дорослому популяції із середньою частотою 12% (6% у чоловіків і 18% у жінок) і 4% в дитячому віці [28,39]. Мігрень має характерну клінічну картину. Виявляється повторюваними нападами пульсуючого ГБ помірною або важкою інтенсивності, тривалістю 4-72 години, переважно односторонньою локалізації (гемикрания), яка посилюється при звичайній фізичної активності і обов'язково супроводжується нудотою (рідше блюванням) і / або фотофобией, фонофобією. Можливі минущі неврологічні симптоми, які зазвичай передують нападу і тривають не більше 60 хвилин (мігренозна аура).
Такий тип течії в літературі для зручності умовно називають “епізодичній” мігренню. Хоча в Міжнародній класифікації головного болю 2004 року такого нозології немає, цей термін формально відповідає двом класифікаційним позиціях - мігрень без аури і мігрень з аурою.
Мігрень не є небезпечним для життя захворюванням, проте значно знижує якість життя пацієнтів. Всесвітньою Організацією Охорони Здоров'я мігрень включена в список 19-ти хронічних захворювань, в найбільшою мірою порушують соціальну адаптацію пацієнтів. Для виявлення предикторів сприятливого відповіді на БТА досліджувалися особливості клінічної картини мігрені і параметри ін'єкцій (дози, схеми та кратність введення). Виявилося, що предикторами є тривалість захворювання (при тривалості мігрені до 30 років - результати лікування краще), а також якісні характеристики ГБ (сдавливающая / стискувати біль - imploding або біль в області очниці - ocular).
Хронічні щоденні головні болі
Основною причиною звернення пацієнтів в спеціалізовані Клініки головного болю не є “класичні” форми мігрені і ГБН з епізодичними приступами, а щоденні або практично щоденні головні болі, які становлять від 40 до 80% всіх звернень. У популяції хронічні щоденні головні болі відзначаються в 3-5%. Однак за даними нещодавно проведеного в Росії дослідження цей відсоток виявився значно вищим і склав 16,9%.
Терміном хронічна щоденна головний біль (ХЕГБ) позначають гетерогенну групу захворювань, основною характеристикою яких є дуже часті головні болі (більше 15 днів на місяць). Виділяють первинні і вторинні форми ХЕГБ. Більшість пацієнтів цієї групи мають важкі щоденні напади головного болю, часто рефрактерні до лікування; характерна наявність тривожних і депресивних розладів, що в сукупності визначає значне зниження якості життя цих людей. Більше 90% пацієнтів з ХЕГБ спочатку мали епізодичні первинні головні болі.
Зловживання аналгетиками та іншими засобами для купірування головного болю, що відзначається у більшості пацієнтів групи ХЕГБ (до 80%), сьогодні розглядається як один з найважливіших факторів трансформації епізодичних головних болів в хронічні щоденні. Найбільш частими формами ХЕГБ є хронічна мігрень (25-55%) і хронічна ГБН (47-70%).
Можливості ботулотоксину в лікуванні ХЕГБ все більше привертають увагу дослідників останнім часом. Проведено 17 широкомасштабних досліджень, в тому числі 6 подвійних сліпих плацебо-контрольованих із загальним числом пацієнтів більше 4800 чоловік. Краще відповідають на лікування БТА пацієнти з хронічною мігренню, що мають переважно односторонні головні болі і напруга перікраніальних м'язів. Найкращі результати показані при повторних ін'єкціях (курс з трьох ін'єкцій з інтервалами 3-6 місяців).
Інші рідкісні первинні головні болі
Є поодинокі повідомлення про ефективність БТА в профілактичному лікуванні хронічної кластерної ГБ, гипническими ГБ і монетовидний ГБ, рефрактерних до лікарського лікування.
Таким чином, в даний час БТА найбільш часто використовується в лікуванні різних форм первинних головних болів в наступних випадках:
- неефективності стандартних схем лікарської профілактичної терапії;
- тяжкому перебігу мігрені (більше 8 нападів на місяць);
- хронічної мігрені і комбінованих ХЕГБ;
- при відмові пацієнта від щоденного прийому профілактичних лікарських препаратів;
- напрузі перікраніальних і шийних м'язів.
Необхідно відзначити, що кожне з вищевикладених показань окремо є достатнім для застосування БТА.
ГБ при краніо-цервікальних формах фокальних дистоній
БТА безпечний і високоефективний в корекції ГБ, пов'язаної з краніоцервікального дистонією, коли препарат вводиться в дозах і за схемами, які визначаються основним діагнозом - конкретною формою фокальної дистонії краніоцервікального області.
Таким чином, використання препаратів БТА є принципово новим напрямком в профілактичному лікуванні головного болю. Контрольовані дослідження показали достовірну ефективність методу в порівнянні з плацебо, причому на терапію БТА різні форми мігрені відгукуються краще, ніж ГБН.
За матеріалами rmj.ru